PRODUITS DE PROTECTION SOLAIRE

A_Introduction :

Les produits de protection solaire (PPS) ou antisolaires ont longtemps protégé uniquement de la fraction d'ultraviolet B (UVB) de la lumière ultraviolette. La mise en évidence du rôle des ultraviolets A (UVA) dans l'élastose solaire, l'immunosuppression et les cancers cutanés a conduit au développement d'antisolaires à large spectre, assurant une protection contre l'ensemble du spectre UV. L'antisolaire idéal doit donc avoir un spectre d'absorption étendu des UVB, aux UVA voire au visible et à l'infrarouge (IR). Il doit être bien toléré et avoir une bonne substantivité pour résister à l'eau et à la sueur. Il doit être photostable pour protéger longtemps et acceptable du point de vue cosmétique.

Les antisolaires sont testés sur leur efficacité contre divers dommages induits par les UV. La détermination de l'indice de protection contre l'érythème est validée. Mais l'érythème n'est qu'un des effets des UV et des doses subérythémales d'UVB induisent déjà des dommages. De plus les UVA s'avèrent plus néfastes qu'on ne le pensait. L'évaluation de la protection contre les UVA fondée sur la photo-oxydation de la mélanine est en cours de reconnaissance internationale. La protection du génome, la réduction de la photo-immunosuppression et de l'héliodermie sont en cours d'évaluation. La prévention des mélanomes n'est pas confirmée par les études épidémiologiques mais plusieurs confirment la prévention des kératoses actiniques (KA) et de certains carcinomes chez le sujet sain et chez les greffés d'organe. 

B_Composition :

Un antisolaire est composé d'un ou plusieurs principes actifs incorporés dans un excipient. Le choix du ou des principes actifs ainsi que de leur concentration est limité par la législation aux produits agréés pour leur innocuité . Il est fonction du niveau de protection souhaité. Il s'agit habituellement de filtres chimiques absorbant les UV ou de poudres réfléchissant, diffractant ou absorbant les UV. D'autres principes actifs peuvent être incorporés : piégeurs de radicaux libres, anti-inflammatoires, autobronzants, accélérateurs de bronzage dont l'efficacité en termes de photoprotection reste à démontrer. En fonction du niveau de protection recherché, les formulateurs associent plusieurs filtres et des écrans physiques pour augmenter le facteur de protection solaire (FPS) et améliorer la photostabilité. Le choix de l'excipient est fonction de la rémanence souhaitée, de la zone d'application, du type de peau, de la commodité d'utilisation, etc. 

a_filtres chimiques:

Vingt-six produits sont actuellement présents sur la liste européenne des filtres ultraviolets autorisés dans les produits cosmétiques . Le PABA a été retiré de la liste. Les filtres chimiques absorbent les photons par l'intermédiaire d'un cycle benzénique présent dans leur structure. Ils agissent comme chromophore en absorbant l'énergie des photons incidents et retournent à l'état de base en libérant l'énergie acquise sous forme de chaleur, de rayonnement, de fluorescence ou d'isomérisation. La plupart des composés utilisés sont des molécules de synthèse, différentes substitutions permettant de modifier leur spectre d'absorption. Ils sont hydro- ou liposolubles. Leur spectre d'absorption est plus ou moins large. 

On distingue les filtres à bande étroite absorbant les UVB (salicylates, cinnamates Parsol MCX®), les dérivés du camphre comme le méthylbenzylidène camphre (Eusolex 6300®), les triazolés et les acrylates, et les filtres à bande large qui absorbent aussi une certaine quantité d'UVA (benzophénones, dérivés du dibenzoyl-méthane, phénylbenzotriazoles, etc.). En effet, les travaux démontrant le rôle des UVA dans l'induction des cancers cutanés  ont rendu nécessaire le renforcement de la protection en UVA. Le Parsol 1789® ou 4-tert butyl 4'méthoxydibenzoylméthane est très utilisé jusqu'à 5 %. Son spectre d'absorption est maximal à 356 nm dans les UVA longs. D'autres filtres sont utilisés pour la protection UVA comme les benzophénones, en particulier l'oxybenzone ou 2-hydroxy 4-méthoxybenzophénone, très utilisée autrefois avec un spectre d'action s'étendant de 270 nm à 350 nm. Des accidents d'allergie de contact, de photoallergie ou de phototoxicité  ont conduit à ne plus utiliser l'oxybenzone, mais d'autres benzophénones sont largement utilisées (sulisobenzone, mexenone). L'octocrylène de la famille des acrylates est plus récent (1995). C'est un produit liposoluble, photostable. Il est utilisé à la concentration maximale de 10 %. Son spectre centré sur les UVB se prolonge jusque dans les UVA courts. Le Mexoryl SX® ou acide téréphtalylidène dicampo sulfonique, dérivé camphré, mis sur le marché depuis 1993 est hydrosoluble, photostable et couvre les UVB ainsi que les UVA courts jusqu'à 380 nm avec un pic d'absorption à 345 nm. Le Mexoryl XL®ou drométrizole trisiloxane agréé en 1998 est liposoluble et photostable avec un pic UVA/UVB centré à 303 et 344 nm. 

L'autre caractéristique essentielle des filtres est la photostabilité qui conditionne leur comportement après absorption du rayonnement UV et la durée d'efficacité, mais ne garantit pas la tolérance. Elle dépend du type d'émulsion et du type de filtres. La détermination du FPS par spectrophotométrie (transmission de 290 à 400 nm) avant et après irradiation standard (Suntest®) pendant 2 heures  permet d'identifier les filtres très photostables (acide para-aminobenzoïque [PABA], benzophénone 3, phenylbenzimidazole sulfonic acid, benzophénone 5, méthylène bis-benzotriazolyl tétraméthyl butylphénol) et seulement photostables (diéthylhexylbutamidotriazone, homosalate, octocrylène, octylméthoxycinnamate, octyltriazone, 4-méthylbenzylidène camphre). 

Certains mélanges de filtres hydrophiles et lipophiles leur permettent de se protéger mutuellement contre le rayonnement UV (par exemple, le dibenzoylméthane est peu photostable mais l'octocrylène le stabilise, permettant d'améliorer la protection UVA en cas d'association). La possibilité d'interaction négative entre les filtres , par exemple l'adjonction d'éthylhexylméthoxycinnamate au dibenzoyle méthane, n'améliore pas la photostabilité alors que l'adjonction d'octocrylène le stabilise. Il est donc nécessaire d'évaluer la photostabilité du complexe filtrant et pas seulement individuellement celle des filtres . La médiocre photostabilité d'un filtre comme l'avobenzone (butylméthoxydibenzolméthane) encore très utilisé dans les produits grand public explique la chute entre 27 % et 57 % du facteur de protection contre les UVA (FPUVA) après une irradiation au simulateur solaire de 50 J/cm2 retrouvée pour sept sur huit des produits les plus utilisés par les sujets à risque en Australie et Nouvelle Zélande . Des produits plus récents conservent 90 % de leur FPUVA mais restent peu diffusés compte tenu du prix.

b_Ecrans physiques:

Ce sont des poudres minérales inertes, obtenues par broyage, plus ou moins opaques aux rayonnements UVB, UVA, IR et visible. L'efficacité est conditionnée par le type et la taille des particules. Les oxydes de titane (TiO2) et de zinc (ZnO) agissent par absorption dans le domaine UV, diffraction et réflexion dans le domaine visible et IR. Les produits à base de mica recouverts d'oxydes de titane, de fer ou de magnésium, agissent par réflexion et dispersion du rayonnement UV, visible et IR. Ils sont de plus en plus utilisés car ils n'induisent pas d'allergie ou de photoallergie. Ils sont cependant relativement mal acceptés sur le plan cosmétique car ils induisent un aspect blanchâtre à partir de 5 %, du fait de l'agglomération des particules qui réfléchissent la lumière visible. C'est le cas du dioxyde de titane et de l'oxyde de zinc dont le diamètre de particule est de 200 nm à 500 nm. 

Une diminution de la granulométrie obtenue par des procédés chimiques ou physiques a conduit au développement des produits « micronisés » jusqu'à des nanoparticules (de 10 nm à 50 nm de diamètre), transparents dans le visible mais absorbant faiblement les UVA longs . L'oxyde de titane, dont le pic d'absorption est à 308 nm, protège en partie à 320 nm et 340 nm. L'oxyde de zinc (Z-Cote®) a une meilleure absorption dans les UVA longs vers 380 nm . Ces pigments minéraux ultrafins apportent une certaine photostabilité et une protection plus large, anti UVB-UVA et IR. Bien tolérés en raison de leur inertie biologique, ils sont recommandés pour les sujets atteints de photodermatose. En revanche, il existe une controverse sur leur innocuité générale. 

Le dibenzotriazole (Tinosorb M® agréé en août 1999) est une poudre organique faite de particules insolubles dans l'huile et dans l'eau. Il agit comme les poudres minérales par absorption et réflexion, l'énergie absorbée étant restituée sous forme de chaleur. Le spectre d'absorption s'étend des UVB aux UVA courts et surtout aux UVA longs (pic à 306, 348 et 378 nm) avec un ratio UVA/UVB de 0,94. La taille des particules (130 nm) explique son absence de pénétration cutanée.

c_Excipient:

Il vise à assurer un bon étalement en couche fine mais joue un rôle important dans la rémanence du produit. Il existe de nombreux types de préparations, crème ou lait, formulées sous forme d'émulsion simple, de microémulsion ou d'émulsions multiples. Les émulsions huile dans l'eau s'appliquent facilement mais résistent peu à l'eau et à la sueur. Les émulsions eau dans l'huile à base d'huiles végétales ou de silicones sont plus rémanentes et limitent l'absorption des filtres. Au contraire les gels-émulsion à base de phospholipides formant des liposomes favorisent la pénétration cutanée . D'autres formes peuvent être utilisées : gel hydroalcoolique, gel huileux, mousse, stick, etc. La formulation est conditionnée par l'objectif (indice de protection élevé, label résistant à l'eau, résultat esthétique, etc.). 

La microencapsulation dans une matrice lipidique dans laquelle la substance active est dispersée permet un relargage régulier, diminue en comparaison d'une formulation en une solution huileuse la pénétration percutanée et augmente la rétention dans la couche cornée des cinnamates de 77 % et de l'oxybenzone de 50 % . Après deux irradiations, la pénétration transcutanée de l'octocrylène augmente alors que celle de la benzophénone 3 diminue . 

d_Autres constituants:

Comme les autres cosmétiques, les antisolaires contiennent des conservateurs, des colorants ou des parfums qui peuvent jouer un rôle dans l'efficacité et la tolérance du produit fini. Enfin, on peut y trouver diverses substances à activité antiradicalaire, antioxydante, anti heat shock proteins (HSP) qui peuvent être d'origine végétale ou non, et dont le but est de renforcer la protection vis-à-vis d'un effet des UV autre que l'érythème (antivieillissement, protection du génome, etc.) 

Le développement récent de gels-émulsion favorisant la pénétration des filtres, ce qui augmente indirectement la durée de la protection ou après essuyage, ne correspond plus à la législation des cosmétiques. Ils sont en contradiction avec l'objectif d'innocuité des cosmétiques antisolaires qui sont censés ne pas pénétrer au-delà de la couche cornée afin de limiter le risque de photosensibilisation, de sensibilisation de contact et de mutagénicité.

C_Methodes d'evaluation :

Il existe des méthodes de mesure in vivo et in vitro. Les méthodes utilisées in vitro pour évaluer la photoprotection nécessitent une séparation des différents rayonnements. In vivo on peut tester l'ensemble du spectre UV en indoor (simulateur UV) et en outdoor(ensemble du rayonnement solaire). 

Les méthodes physiques sont fondées sur les propriétés de transmission. Les effets des UV sont dus aux UV transmis à travers le stratum corneum d'où l'idée d'utiliser une méthode spectrophotométrique pour apprécier la protection apportée par l'antisolaire. Cette technique est fondée sur la transmission ou la réflexion de différents supports Transpore® ou stratum corneum obtenu à partir d'empreintes de résine plastiques, avec et sans application d'antisolaire, à 2 mg/cm2. Des mesures de transmission sont faites tous les 5 nm, de 290 nm à 400 nm. Cette méthode est utilisée pour la détermination de la longueur d'onde critique, définie comme la longueur d'onde pour laquelle l'intégrale de la courbe du spectre d'absorption commençant à 290 nm englobe 90 % de l'intégrale de la courbe d'absorption entre 290 nm et 400 nm. 

(290 ∫ 370 ≥ 0,9 290 ∫ 400) 

Cette longueur d'onde critique est actuellement fixée à 370 nm dans les recommandations françaises et européennes. 

Les méthodes biologiques sont fondées sur la protection contre certains effets cutanés des UV. 

a_Protection anti-UVB:

1_Determination du facteur de protection solaire:

Une méthode in vivo bien standardisée est disponible et reconnue par les autorités de santé pour évaluer la protection contre l'érythème dû aux UVB et aux UVA. Dans ses recommandations du 22 septembre 2006 , la Commission européenne préconise, pour la détermination du FPS, l'utilisation de la méthode internationale d'essai du FPS actualisée en 2006. Fondée sur la méthode de Schultze, elle utilise le rapport de la dose érythémale minimale (DEM) mesurée sur peau protégée et non protégée. La source d'irradiation est habituellement un simulateur solaire (lampe à arc xénon), filtrée pour émettre une proportion d'UVB et d'UVA proche des conditions naturelles (normes du Comité de liaison des associations européennes de l'industrie de la parfumerie [Colipa]) et permettant de reproduire un érythème en quelques minutes d'exposition. Le simulateur UV (Solar Light Co®) excluant la majorité du visible et de l'IR s'éloigne des conditions naturelles car l'interaction des différents composants de la lumière solaire sur l'érythème n'est pas négligeable. 

Dans les conditions de détermination, le produit est appliqué à raison de 2 mg/cm2pour avoir un étalement homogène et reproductible, ce qui reste un problème, en pratique les quantités appliquées spontanément par les consommateurs étant plus faibles, ce qui diminue nettement le FPS réel . D'où la nécessité dans les recommandations aux fabricants, de noter clairement pour le consommateur une correspondance facile pour l'application (dispositif de mesure courant en cuillère à café ou flacon-pompe doseur). 

Les tests sont réalisés chez 10 à 20 sujets (statistiquement validés) et le FPS est obtenu en faisant une moyenne arithmétique des FPS obtenus. La valeur du FPS revendiquée X correspond à la limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95 %, c'est-à-dire au nombre entier arrondi au chiffre inférieur obtenu selon la formule : 

X = xm - t s / √n 

où xm est la valeur moyenne des FPS, et t la valeur de la table de Student pour un risque de 0,005, s l'écart type et n le nombre de sujets. Pour des valeurs de FPS intermédiaires, la valeur immédiatement inférieure doit être retenue. On note que pour éviter la surenchère des indices de protection, il a été décidé depuis novembre 2007 de limiter les indices au chiffre 50, les produits dont le PFS est supérieur à 50 devant être étiquetés 50+. 

Les études animales pour l'évaluation de nouvelles molécules dont l'innocuité chez l'homme n'est pas établie et pour la mise au point de protocoles ne sont plus utilisées pour des raisons éthiques. 

Évaluation dans les conditions naturelles 

L'évaluation des produits solaires dans les conditions d'usage montre un décalage important avec les tests de laboratoires (baisse de 47 % à 60 % des indices pour un même produit). Ceci est peut-être dû en partie à l'IR contenu dans le spectre solaire mais éliminé du simulateur solaire utilisé pour les tests et/ou à la dégradation des filtres pendant l'exposition car la photostabilité est réduite lors des expositions, beaucoup plus longues au soleil que lors des tests. Globalement, l'indice est diminué de 50 %. Il est difficile de standardiser les conditions naturelles d'irradiation même en contrôlant la dose reçue. Aussi, seules les méthodes de laboratoire sont utilisées pour comparer les produits entre eux. Dans la vraie vie le FPS doit être divisé approximativement par 3 car la valeur du FPS est inversement proportionnelle au logarithme de l'épaisseur (ex) appliquée (loi de Beer-Lambert). Un FPS de 16 à 2 mg/cm2tombe à 4 (2√16) à 1 mg/cm2 et à 2 (4√16) à 0,5 mg/cm2 . En pratique l'utilisation d'un FPS élevé 50+ compense en partie l'insuffisance de la quantité réellement appliquée et les oublis de renouvellement. 

Étude de la rémanence

Le même type d'études in vivo est réalisé pour vérifier la rémanence du produit, c'est-à-dire le temps pendant lequel il garde son efficacité. En effet, la photodégradation du filtre entraîne une baisse d'efficacité et des changements dans le spectre d'absorption. On l'évalue en mesurant les variations de quantité de filtre au cours de l'exposition . Les poudres sont photostables mais les composants ont tendance à s'agglomérer lors de l'étalement, phénomène compensé par l'enrobage . La substantivité des filtres sur la couche cornée et la nature de l'excipient conditionnent la résistance à l'eau et à la sueur. Une phase externe huileuse contenant des silicones assure une meilleure rémanence. Le label résistance à l'eau proposé par la Food and Drug Administration (FDA) nécessite une évaluation de l'indice après immersion dans l'eau  : application du produit, repos de 15 minutes, 1re immersion dans un bain entre 22° et 27° pendant 20 minutes, repos de 20 minutes hors de l'eau sans séchage, 2eimmersion pendant 20 minutes, puis détermination de l'indice. Le label résistant à l'eau est obtenu si les indices avant et après deux bains sont voisins. Une variante a été proposée par le Colipa. Pour le label waterproof, rebaptisé « très résistant à l'eau », le nombre de bains est de quatre. La résistance à la sueur est également évaluée après 30 minutes de sudation contrôlée. 

b_Protection anti-UVA:

La méthode actuellement reconnue pour déterminer la protection contre les UVA est la méthode de pigmentation persistante appliquée par l'industrie japonaise et modifiée par l'Agence française de sécurité sanitaire appliquée aux produits de santé (AFSSAPS) . Il s'agit d'une méthode in vivo fondée sur la photo-oxydation des prémélanines (phénomène de Meirowski) induite par les UVA longs et le visible, ce qui impose de n'utiliser que des sources UVA pures. Ce phénomène s'observe surtout chez les sujets de phototype foncé. La lecture de la pigmentation immédiate (immediate pigment darkening ou IPD) est rendue difficile du fait de l'érythème thermique associé. De plus, elle varie avec la puissance de la lampe. La pigmentation immédiate persistante dénommée persistant pigment darkening (ou PPD) évaluée 2 à 6 heures après est plus fiable car elle augmente avec la dose de façon linéaire et ne varie pas avec l'intensité . C'est pourquoi cette méthode a été retenue. Le FPUVA est le rapport des doses pigmentogènes avec et sans protection. Dans les nouvelles recommandations de l'AFSSAPS  le rapport FPS (méthode Colipa)/FPUVA (méthode PPD) doit être inférieur ou égal à 3 pour bénéficier de l'appellation « produit antisolaire » et la longueur d'onde critique (&lgr;c) doit être supérieure ou égale à 370 nm, ce qui témoigne d'une répartition homogène de la protection entre les UVB et les UVA courts et longs. 

c_Protection anti-IR:

Les effets des IR sont mal connus et controversés. Une pré-irradiation par les IR protège les fibroblastes en culture de l'apoptose UV induite en arrêtant le cycle cellulaire via la voie p53, d'autant plus si l'irradiation IR est postérieure à l'irradiation UV . À ce titre ils pourraient être utilisés pour prévenir les effets des UV. Ils seraient en partie responsables de l'élastose solaire, ce qui justifie une évaluation de la protection IR. Elle est évaluée par réflectométrie par rapport à une plaque noire en comparant la peau protégée à la peau non protégée après irradiation IR. Les résultats sont exprimés en indice de réflexion . En pratique, la protection contre les IR est corrélée à la protection contre les UVA. 

D_Evaluation des autres effets :

a_Protection antiradicalaire:

Les UV induisent des radicaux libres oxygénés dont les principales cibles sont l'acide désoxyribonucléique (ADN) avec coupures de chaines, pontage ADN-protéines, oxydation de bases guanine ; les acides gras insaturés des membranes via la peroxydation lipidique aboutissant à la formation de malondialdéhydes, les protéines de structure de transport, de transcription (NFkB) et des enzymes antioxydants (superoxyde dismutase, catalase, thiredoxine réductase, etc.). L'incorporation de piégeurs de radicaux libres (vitamine C, E, bêtacarotène, glutathion, oligoéléments, etc.) vise à limiter l'action des radicaux libres formés. La vitamine E liposoluble se concentre à l'intérieur des membranes et protège expérimentalement contre la peroxydation lipidique UV induite : diminution de 50 % des taux de malondialdéhydes formés lors de la peroxydation après application d'une préparation à 5 % d'acétate de tocophérol et diminution du nombre de sunburn-cells pour des doses de 1 à 3 DEM. L'activité a été démontrée in vitro et chez l'animal mais il n'y a aucune étude contrôlée chez l'homme à l'heure actuelle. 

b_Protection du genome:

Les UV induisent la formation de dimères entre deux thymines adjacentes ainsi que des cassures de brins d'ADN sous l'action des radicaux libres induits par les UVA. Il y a plusieurs méthodes d'étude mais aucune n'est officiellement validée. Au niveau des kératinocytes in vitro et in vivo chez la souris ou chez l'homme avec et sans antisolaires, le comptage des dimères formés entre deux thymines adjacentes de l'ADN sous l'action des radicaux libres  permet une évaluation indirecte de la protection du génome. Le test des comètes permet de détecter les cassures de brin de l'ADN. La migration des fragments d'ADN cassés se fait vers l'anode dans un champ électrique. Après marquage fluorescent une quantification est réalisée par analyse d'image. Le témoin non irradié apparaît comme une sphère. Les brins cassés migrent moins bien et réalisent un aspect de queue de comète dont la longueur est proportionnelle au nombre de cassures. Différents laboratoires utilisent cette méthode pour montrer l'efficacité de leurs produits mais ces techniques ne sont pas validées. 

D'autres méthodes sont fondées sur la suppression de phénomènes biologiques d'adaptation à l'agression des UV, ce qui est discutable car elle témoigne de la suppression d'un effet bénéfique. L'expression de la protéine p53 induit un ralentissement du cycle cellulaire qui laisse le temps au système enzymatique d'assurer la réparation ou l'induction d'une apoptose si les dégâts sont trop importants. Les antisolaires réduisent l'expression de la protéine p53 dans les kératinocytes, ce qui témoigne indirectement d'un pouvoir protecteur. Les HSP, ou protéines de stress, sont produites sous l'action des UVB et des UVA. HSP 72 de siège cytoplasmique migre vers le noyau pour jouer le rôle de molécule chaperonne sur les composants nucléaires. La mise en évidence d'une diminution de la translocation de HSP 72 dans le noyau, avec application d'un antisolaire témoigne indirectement de l'effet photoprotecteur. Toutes ces méthodes sont en cours de validation. Dans tous les cas, elles témoignent d'un niveau de protection faible par rapport aux valeurs de l'indice de protection solaire ne dépassant pas 2 à 3, raison pour laquelle il est exprimé en pourcentage. Protéger 50 % des cellules est plus flatteur qu'un indice p53 de 2 comparé à un FPS de 50.        

c_Protection contre le photoveillissement:

Le vieillissement cutané photo-induit (ou héliodermie) résultant d'une exposition solaire chronique s'ajoute au vieillissement intrinsèque où le raccourcissement des télomères joue un rôle essentiel. Il est dû aux actions directe des UVB et indirecte des UVA qui, par l'intermédiaire de la production de radicaux oxygénés, stimulent la production de métalloprotéinases et induisent des mutations de l'ADN mitochondrial. La mise en évidence de dépôts de lysozyme et d'alpha1-antitrypsine sur les fibres élastiques, l'inhibition de l'activité de l'élastase et de la collagénase, la diminution des fibres oxytalanes, considérées comme des marqueurs précoces de l'élastose solaire sont utilisées pour l'évaluation des PPS . Peu d'essais ont été réalisés chez l'homme compte tenu du délai d'installation de l'héliodermie. C'est surtout chez la souris, sans poil, ou sur peau humaine reconstituée  qu'ont été menées les études. Elles confirment le rôle préventif des antisolaires sur le photovieillissement chez l'animal à condition d'avoir une large protection couvrant les UVA. Seuls les PPS à spectre large étendu aux UVA1 (&lgr; > 360 nm) seraient capables de bloquer l'induction des métalloprotéinases de type I  ou la réduction de la transcription photo-induite du gène codant l'élastine . Le FPS n'est donc pas le meilleur critère de photoprotection contre le vieillissement. 

Chez l'homme, des études rigoureuses chez des volontaires sains avec irradiations répétées au simulateur solaire  confirment la réduction de l'élastose solaire. En condition d'exposition naturelle, des applications d'un PPS à spectre large pendant 2 ans réduisent l'élastose mais au prix d'une observance rigoureuse imposant plusieurs applications par jour à 2 mg/cm2 sans oubli, ce qui s'avère illusoire en pratique. 

d_Protection contre la photo-immunosuppression:

Les UV induisent une immunosuppression pour des doses infraérythémales d'où le développement d'études montrant l'efficacité des antisolaires contre la photo-immunosuppression. Elles reposent sur l'inhibition de l'hypersensibilité de contact au dinitrochlorobenzène (DNCB) chez l'animal ou chez l'homme , l'inhibition du rejet de tumeurs chez la souris ou des altérations UV induites des cellules de Langerhans (CL) (diminution du nombre des CL épidermiques et diminution des capacités de présentation antigénique) . Les résultats ne sont pas tous concordants mais globalement les filtres UVB sont insuffisants et seule une large protection couvrant les UVA prévient la photo-immunosuppression. Le FPS n'est pas corrélé aux capacités à préserver l'immunité cutanée. Ainsi, chez l'homme, un PPS chimique ou minéral prévenant complètement l'érythème pour une dose de 4 DEM ne réduit que partiellement la migration des CL épidermiques. L'application d'un PPS ayant un FPUVA de 3 ne prévient que partiellement (60 %) la fonction présentatrice d'antigène . Après une exposition aiguë, l'application d'un PPS ayant un FPS de 15 et un FPUVA de 9 entraîne une réduction nette de l'immunisation contre le DNCB . Le facteur de protection contre la photo-immunosuppression est inférieur au FPS. Il est meilleur avec un PPS ayant une bonne protection UVA. Il est probable que l'immunosuppression apparaisse pour des doses plus faibles que celle de l'érythème.

e_Protection contre la photocarcinogenese:

La photocarcinogenèse implique les UVB et les UVA longs. Les PPS protègent expérimentalement contre le développement des cancers photo-induits  et des KA  ou du moins retardent leur apparition . Chez l'homme, une étude  comparant l'utilisation quotidienne pendant 2 ans d'un PPS de 29 (associant cinnamate, benzophénone et salicylate) retrouve 13,6 nouvelles KA par an versus 27 dans le groupe excipient. La limitation de l'effet promoteur des UV diminue le développement de nouvelles KA mais ne les fait pas disparaître. Une vaste étude de cohorte  sur 1 383 participants résidant en Australie appliquant quotidiennement un PPS de 15 (méthoxycinnamate et dibenzoyleméthane) renouvelé en cas de sudation et/ou d'exposition prolongée ne retrouve de diminution significative (24 %) de l'apparition de nouvelles KA que pendant 2,5 ans sur les 5 ans de l'étude. Il s'avère que la quantité appliquée par jour n'est que de 1,5 g au lieu des 20 g préconisées, soit 0,79 mg/cm2 au lieu de 2 mg/cm2 et 50 % des patients appliquent le PPS 5 jours sur 7 au lieu des 7/7 préconisés et 30 % seulement 2 jours par semaine . Un seul oubli diminue considérablement la protection. Une étude randomisée  chez des greffés informés de la nécessité d'une éviction solaire autour de midi solaire et de la nécessité d'une protection vestimentaire compare l'efficacité d'un PPS 50+ appliqué à 2 mg/cm2 une fois par jour versus l'utilisation de leur PPS habituel sans éducation thérapeutique. Dans le groupe Daylong (60 cas) le nombre de KA est diminué de 102 alors qu'il est augmenté de 82 dans le groupe contrôle et l'observance est meilleure (5,6 applications/semaine versus 1/semaine) car une application par jour est mieux acceptée au long cours. Cependant, la recommandation d'une application par jour appliquée rigoureusement par une population de greffés ne peut être transposée à la population générale en quête de bronzage. 

Paradoxalement, l'utilisation régulière d'antisolaires absorbant complètement les UVB mais laissant passer de grandes quantités d'UVA depuis 20 ans dans le cadre de campagnes de prévention des cancers en Australie semble plutôt associée à une augmentation du risque de mélanome. Au-delà de 40° de latitude le risque relatif de cancer chez les utilisateurs de PPS est de 1,6 alors qu'en dessous de 40° de latitude il est de 0,7 . Cependant, les utilisateurs de PPS sont ceux qui sont les plus sensibles et qui s'exposent le plus, ce qui explique et relativise ce paradoxe. La publication récente des résultats à 15 ans de la cohorte de Green pour le mélanome est en faveur d'un effet protecteur des PPS avec 11 nouveaux mélanomes dont 3 invasifs dans le groupe utilisant quotidiennement PPS de 16 versus 22 nouveaux cas dont 11 invasifs dans le groupe témoin mais avec un p limite (0,005) . 

f_Protection des photodermatoses:

La prévention des photodermatoses est un objectif des antisolaires. Ils ne sont le plus souvent qu'un complément tant la photosensibilité est importante. Le modèle le mieux étudié est la lucite estivale bénigne qui peut être prévenue par une exposition contrôlée. On utilise un test de provocation comparant un hémi-décolleté protégé versus l'autre hémi-décolleté non protégé. L'inhibition de la réaction du côté protégé confirme l'efficacité de l'antisolaire. Ceci n'est confirmé qu'avec des antisolaires de coefficient élevé couvrant les UVA. Des études en conditions naturelles d'exposition confirment cet effet  mais l'application pratique est plus difficile, car les conditions d'application et d'exposition sont variables. De plus, pour les lucites, les PPS sont utilisés pour permettre une exposition programmée afin d'induire une accoutumance progressive (hardening phenomena) et non pour supprimer l'exposition. 

g_Effets secondaires des antisolaires:

1_Intolerance:

La simple irritation se traduit par des picotements ou des sensations de brûlure, voire un léger prurit survenant rapidement après l'application. L'allergie de contact est retardée. Elle est évoquée devant une rougeur plus ou moins oedémateuse, très prurigineuse précédant l'apparition de vésicules éphémères suivie d'un suintement caractéristique. Les lésions siègent aux zones d'application et ne prédominant pas aux zones les plus exposées. La photoallergie de contact ressemble à l'allergie de contact mais prédomine aux zones exposées. L'association allergie de contact et photoallergie est possible. Une intolérance doit être recherchée devant une dermatose apparue ou aggravée après application d'antisolaire. Le diagnostic précis repose sur l'exploration allergologique et photobiologique (épidermotest et photoépidermotest). Les publications d'allergie de contact  concernent le PABA, l'octyl-PABA, le méthylbenzylidène camphre, les benzophénones, moins fréquemment les cinnamates, le dibenzoyle méthane et les salicylates. Les photoallergies de contact  sont dues au PABA (4,4 % en Scandinavie), à l'octyl-méthyl-PABA, aux cinnamates et surtout aux benzophénones en particulier à l'oxybenzone du fait de son utilisation répandue dans de nombreux cosmétiques de soins pour la prévention du photovieillissement mais aussi dans des produits domestiques (peinture, vernis, plastique) et des textiles pour les protéger du soleil. Plus récemment ont été décrites des photoallergies à l'octocrylène . Il est utilisé dans la plupart des PPS en remplacement de l'oxybenzone retiré du marché en raison des nombreux cas de photoallergie de contact. Son utilisation incontournable est liée à une bonne couverture en UVB et en UVA courts et surtout à un effet stabilisateur du butylméthoxydibenzoyle méthane et des cinnamates. De nombreux cas de photoallergie et d'allergie de contact chez l'enfant ont été publiés. Un registre REVIDAL/GERDA/SFPD a été mis en place. Chez les 54 adultes ayant fait une photoallergie de contact à l'octocrylène, quatre ont des antécédents de photoallergie de contact au kétoprofène. Sur 47 adultes ayant une photoallergie au kétoprofène, trois ont un patch-test positif et 33 un photopatch-test positif à l'octocrylène . Or il n'y a pas de parenté chimique entre eux. S'agit-il d'une co-sensibilisation liée à la très grande photoréactivité des patients ou à l'utilisation de PPS contenant de l'octocrylène par les patients sensibilisés au kétoprofène ? Enfin, d'autres molécules peuvent être incriminées comme les conservateurs (Kathon CG®, EUXYL 400®) ou les parfums.

2_Mutagenicite:

Par définition, les filtres capables d'absorber le rayonnement UV sont potentiellement capables de produire des radicaux libres lors de la désactivation. In vitro, ils sont capables de réagir avec l'ADN en particulier chez les bactéries (test de Ames). Ils sont donc potentiellement mutagènes. Certains écrans minéraux comme le dioxyde de titane dans sa forme anatase sont également capables d'induire la formation de radicaux. Pour avoir une action néfaste, les radicaux libres formés doivent être à proximité immédiate de leur cible. Or les antisolaires sont censés rester à la surface de la peau, au mieux dans la couche cornée, donc à distance de l'ADN des cellules basales. Les études de rémanence avec contrôle de la persistance des filtres après stripping répété confirment que la majorité reste dans la couche cornée mais ceci n'est pas confirmé pour tous les filtres. De ce point de vue, la pénétration des filtres dans l'épiderme n'est pas souhaitable.

3_Toxicite systemique:

Les PPS étant appliqués de manière répétitive sur des grandes surfaces corporelles, la question de leur innocuité systémique est légitime. La pénétration transcutanée des filtres qui sont des molécules de petite taille dépend du produit, de la formulation, de l'état de la peau (irritation due à l'irradiation solaire favorisant la pénétration) et de l'âge (la pénétration est plus importante chez l'enfant). L'incorporation des filtres en microsphères, en particulier les liposomes multilamellaires, limite de manière très importante le passage transcutané des filtres tout en assurant leur relargage régulier par rapport à une formulation huileuse, une émulsion ou des liposomes unilamellaires. Le PABA est absorbé et retrouvé dans les urines , de même l'oxybenzone. Le méthoxycinnamate et le 3-4 méthylbenzylidène camphre, après application une fois par jour sur tout le corps de 2 mg/cm2d'un mélange de filtres à la concentration maximale autorisée pendant 7 jours , c'est-à-dire dans des conditions d'application sans rapport avec la réalité, sont également retrouvés dans les urines. Enfin, l'irradiation solaire augmente la pénétration de l'octocrylène mais diminue celle de la benzophénone. Les formes micronisées de dioxyde de titane seraient également absorbées. Le risque potentiel des nanoparticules dans les PPS résulte de leur taille qui leur permet de se combiner aux protéines pour former un haptène et de former des radicaux libres toxiques pour l'ADN. En principe ils ne traversent pas la couche cornée mais les études sur le risque des nanoparticules absorbées par voie cutanée sont partielles et contradictoires et ont été faites sur peau saine sans irradiation prolongée. Qu'en est-il sur peau lésée ou après un coup de soleil ? L'encapsulation facilite la pénétration transcutanée et les éventuels effets systémiques. Il est donc prudent d'éviter les applications itératives sur de grandes surfaces, en particulier chez l'enfant, d'autant plus que de potentiels effets estrogéniques sont rapportés. Il s'agit cependant de travaux expérimentaux chez le rat de la même équipe qui utilise un protocole visant à optimiser l'effet estrogénique sans rapport avec les conditions d'utilisation des PPS : administration de filtres par voie orale à doses croissantes jusqu'à obtention d'un effet biologique. L'observation systématique des effets sur les organes génitaux, les comportements sexuels et l'expression des gènes des récepteurs estrogéniques, montre un effet similaire à celui de l'estradiol jusqu'à la génération suivante mais moins important que celui des phyto-estrogènes. Le risque dans les conditions normales d'utilisation des PPS reste très faible.

4_Deficit en vitamine D:

Les UV permettent la synthèse de 90 % de la vitamine D que nous produisons. Selon l'étude sur la supplémentation en vitamines et minéraux antioxydants (SUVIMAX)-os l'apport alimentaire ne compense pas le manque d'ensoleillement et justifierait une supplémentation en hiver. Par ailleurs, un taux bas de 25OHD est associé à une incidence plus élevée des cancers pulmonaires, de la prostate, du sein, du côlon et du rectum. Une protection excessive contre le soleil risque-t-elle d'augmenter le risque de cancers viscéraux tout en protégeant contre les cancers cutanés ? 

En théorie un PPS de SPF 30 absorbant la majorité des UVB transmet une fraction du rayonnement égale à 1/SPF soit 3,3 % du rayonnement érythémal ce qui ne permet pas de produire suffisamment de vitamine D3 si le PPS est appliqué de façon stricte. 

In vitro l'application de PABA à 5 % (SPF 8) empêche la conversion du 7 dehydrocholestérol en cholécalciférol après une irradiation à 1 DEM vs une conversion de 15 % sans PABA. Chez les patients appliquant de strictes mesures de photoprotection (éviction, protection vestimentaire et antisolaires), on retrouve une baisse du taux de Vitamine A. 

Cependant dans toutes les études retrouvant une baisse du taux de vitamine D, il y avait une stricte éviction solaire chez les patients moindre chez les témoins ce qui constitue un biais. Ceci explique les résultats contradictoires des études dans la population générale avec ou sans antisolaires mais sans restriction de l'exposition qui ne montrent pas de différences  voire une augmentation de la vitamine D ce qui confirme que les utilisateurs d'antisolaires s'exposent plus. 

En pratique les PPS ne protègent que pour autant qu'ils soient appliqués à 2 mmg/cm2alors qu'habituellement c'est plutôt 0,5 mg/cm2 ce qui diminue la protection de façon logarithmique (un SPF 16 devient SPF 2) ; de plus l'antisolaire, la réapplication recommandée ou la double couche préconisée sont rarement effectives et certaines zones ne sont pas protégées (oreilles, nuque, pieds, jambes). S'exposer 10 minutes sans protection serait suffisant pour la synthèse de vitamine D puisque 30 % de la DEM sont suffisants. Au-delà, l'utilisation d'antisolaire assurée limite le risque d'un excès d'UVB et bien sûr d'UVA qui n'ont eux aucun effet sur la synthèse de Vitamine D. 

E_Réglementation des produits de protection solaire :

La plupart des PPS sont homologués comme produits cosmétiques répondant aux Recommandations de la Commission Européenne relatives aux PPS et aux allégations des fabricants quant à leur efficacité, notifiées sous le N° C (2006) 4089 parues au JO L265 du 26 septembre 2006. Ne peuvent revendiquer le qualificatif de PPS que les produits dont le FPS est d'au moins 6, et au-delà de 50 seule la mention 50+ est autorisée. Pour chaque valeur du FPS la valeur du FPUVA doit être telle que le ratio FPS/FPUVA soit inférieur ou égal à 3. La longueur d'onde critique doit être supérieure ou égale à 370 nm. La valeur du FPS et du FPUVA ne sert qu'à déterminer l'appartenance à une des classes de protection : faible, moyenne, haute, très haute. 

Une exposition au soleil dans le Sud de l'Europe entraîne une irradiation correspondant à 5 ou 10 DEM pour un phototype II. Un PPS ayant un FPS de 10 bien appliqué est suffisant. Sous les tropiques, un FPS de 15 suffit. Mais comme les usagers n'en mettent pas assez, le FPS théorique doit être divisé par 3. Il est donc recommandé, pour un phototype II, un FPS de 30 dans le Sud de l'Europe et de 45 sous les tropiques. 

En tant que cosmétiques, ils ne peuvent prétendre à un effet thérapeutique ou une indication médicale. Récemment des produits de protection solaire ont été homologués à la demande du fabricant comme dispositif médical (DM) de classe IIa puisque utilisés au moins 30 jours et éventuellement de classe IIb puisque utilisés sur peau lésée en cas de coup de soleil. Cette procédure ne nécessite qu'une autocertification et pas de contrôle a priori, mais pour le type IIb un contrôle de conception et de fabrication par un organisme agréé. Les études cliniques validant l'indication alléguée ne sont pas obligatoires à la différence de l'autorisation de mise sur le marché (AMM) pour les médicaments. C'est donc un statut intermédiaire aux contours flous entre les cosmétiques et les médicaments car un même produit peut revendiquer le statut de DM ou de cosmétique. Un DM équivalent en termes de protection à un 50+ revendiquant la prévention de certains cancers cutanés avec une seule application par jour chez les sujets à risque ne s'exposant pas a-t-il une efficacité supérieure que le même produit 50+ enregistré comme cosmétique ? Pour ces raisons, il doit être séparé en officine du rayon des cosmétiques pour le distinguer des PPS classiques destinés au grand public et, à ce titre, les recommandations usuelles sur l'exposition solaire ainsi que le facteur de protection solaire ne sont pas mentionnés. 

F_Conclusion :

Faute de pouvoir corriger efficacement les dégâts cellulaires par l'incorporation d'antioxydants (vitamines E et C) ou d'endonucléase, la photoprotection repose toujours sur la limitation du passage des UV par le port de vêtements et l'application répétée d'antisolaires. Un PPS doit être cosmétique, résistant à l'eau, photostable, sans effet secondaire et surtout prévenir l'ensemble des effets délétères. Actuellement le problème de l'érythème est résolu. Le seul critère validé pour l'évaluation des antisolaires est le FPS. Celui-ci est fiable et permet de chiffrer la protection contre l'érythème. Cependant, la valeur théorique déterminée en laboratoire doit être au moins divisée par 3 dans les conditions naturelles d'exposition, voire par 4 si la quantité appliquée est insuffisante. La protection ne dure que si l'on répète les applications d'antisolaire. La mise sur le marché d'antisolaires ne nécessitant qu'une application par jour chez les sujets à risque ne s'exposant pas pour la prévention des cancers ne peut être extrapolée à la protection lors des expositions estivales toujours excessives. Les autres méthodes visant à démontrer un effet protecteur contre les effets chroniques témoignent d'un effet partiel mais insuffisant, car en utilisation prolongée même chez des sujets connaissant le risque, l'observance est insuffisante du fait de la contrainte. Le développement récent d'antisolaire aussi efficace en UVB qu'en UVA, pour limiter une surexposition en UVA, est un progrès, il ne doit pas faire oublier que l'abus du soleil est dangereux et que la protection ne sera toujours que partielle. Les antisolaires sont un complément de la protection vestimentaire et ne doivent pas s'y substituer pour permettre une exposition plus prolongée en vue de l'acquisition d'un bronzage

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